Bruno van Wayenburg Onze
biologische klok lijkt te werken als een echte wekker: in het
verantwoordelijke hersengebied klemmen eiwitten als radertjes in
elkaar. Een Leidse neurofysiologe onderzoekt hoe deze hersencellen met
elkaar communiceren.
Wie als kind ooit een wekker uit elkaar heeft gehaald om te kijken hoe
hij werkte, moet zich iets voor kunnen stellen bij het werk
neurofysiologe Joke Meijer. Haar groep publiceert deze maand in Nature Neuroscience over wat je zou kunnen omschrijven als een onbekend onderdeel van de biologische klok.
‘Eigenlijk is in bijna alle lichamelijke activiteiten een 24-uursritme
te vinden’, zegt Meijer in haar werkkamer in het fysiologielab op het
Boerhaavecomplex. Niet alleen waken en slapen lopen in de pas met het
draaien van de aarde, maar ook op andere hersenprocessen als
leervermogen en alertheid, en op lichaamstemperatuur en spijsvertering.
Bij jetlag, de slaap-, en andere problemen na een plotselinge wisseling
van tijdzone, speelt die aangepastheid ernstig op. Ook het werk in
ploegendiensten is juist zo lastig doordat het lichaam stug zijn eigen
tijdsschema volhoudt. ‘Soms komt werken in ploegendienst neer op werken
met twee glazen alcohol op’, schetst Meijer de invloed op alertheid en
reactievermogen. Slaapstoornissen en depressie hebben vaak ook te maken
met een niet goed werkende biologische klok.
Die klok zelf huist in de Suprachiasmatische Nucleus (SCN), een
minuscuul dubbel hersengebiedje van zo’n 20 duizend hersencellen boven
de kruising van de oogzenuwen in de hersenen. De term ‘klok’ is best
letterlijk te nemen: weliswaar zijn er geen echte radertjes te vinden,
maar de ‘klokgenen’ en ‘klokeiwitten’ die in de jaren negentig in de
SCN-cellen gevonden zijn, grijpen net zo goed subtiel, maar stevig in
elkaar.
Spil van het ritme, met een periode van gemiddeld iets minder dan 24
uur, zijn genen met de namen Cry1 en Cry2 en Per1 en Per2. Die worden
afgelezen en vertaald in eiwitten, die op hun beurt dit het hele
aflees- en vertaalproces juist weer remmen. Meijer: ‘Dat is de essentie
van de klok: een negatieve koppeling, een feedback-lus’
Dat negatieve koppelingen schommelingen kunnen opleveren, is te zien
aan een verwarming, illustreert de onderzoekster. Na het opschroeven
van de thermostaat gaat de verwarming loeien. De temperatuur in huis
schiet over de ingestelde temperatuur heen, waarop de thermostaat de
verwarming weer uitzet, zodat het weer te kouder wordt dan ingesteld,
enzovoort.
De thermostaat van de biologische klok wordt bijgesteld door daglicht
dat via de een speciale oogzenuw wordt toegevoerd. Het gangbare idee is
dat de SCN, moleculair en lichtgestuurd, werkt als de centrale
atoomklok in Parijs, onafhankelijk maar door iedereen gekopieerd.
Overdag vuren de SCN-hersencellen meer zenuwimpulsen af dan ’s nachts,
wat de afnemers, de aangesloten hersengebieden, gebruiken als centraal
tijdsein.
Alleen, zegt Meijer, is het nog de vraag hoe de in concentratie
schommelende klokgenen en -eiwitten vertaald worden in elektrische
zenuwimpulsen ofwel actiepotentialen, de taal waarin hersencellen met
elkaar praten. De recente publicatie laat zien dat in ieder geval één
van de stappen in die koppeling het FDR-kaliumkanaal is.
De buitenkant van hersencellen, het celmembraan, zit vol met kleine
buisvormige eiwitten of ‘kanalen’, die alleen bepaalde stoffen,
bijvoorbeeld kaliumionen, doorlaten. Juist in hersencellen zijn zulke
kanalen cruciaal: door ionen door te sluizen zorgen ze voor een
elektrisch spanningsverschil tussen binnen- en buitenkant van de cel.
Ook zorgen ze ervoor dat grote spanningsveranderingen zich kunnen
voortplanten als actiepotentialen.
Uit Leidse metingen aan een geïsoleerd plakje SCN-cellen, bleek dat één
bepaald type ionenstroom, met de naam FDR (Fast Delayed Rectifier)
overdag sterker is dan ‘s nachts, wat de periodieke verschillen in
SCN-vuurfrequentie zou kunnen verklaren.
Ook komen de bijbehorende kaliumkanaal-eiwitten Kv3.1 en Kv3.2 overdag
meer voor dan ’s nachts, bleek uit verdere proeven. Bovendien hield de
variatie in vuurfrequentie van de SCN-cellen op als deze kanalen met
4-aminopyridine langdurig werden geblokkeerd.
Er is maar één conclusie, volgens Meijer: de moleculaire klok varieert
de aanmaak van de FDR-kanalen, die op hun beurt essentieel zijn voor de
variatie in vuurfrequentie. ‘Hoe die beïnvloeding dan precies in zijn
werk gaat, moeten we nog verder onderzoeken.’
Ook verder wekt de link tussen actiepotentialen en de moleculaire
interesse: ‘Er zijn sterke aanwijzingen dat elektrofysiologische
processen zelfs een wezenlijk onderdeel van de klok zijn.’ In 2002
lieten de Amerikaanse onderzoekers Nitabach, Blau en Holmes zien dat
het blokkeren van kaliumkanalen in fruitvliegjes de moleculaire klok
kan lamleggen, wat tegen de gangbare opvatting ingaat.
Meijer: ‘Moleculair biologen zijn gewend om te denken in hiërarchische
patronen: moleculen beïnvloeden de cel, cellen beïnvloeden weefsels.
Maar hier zie je dat de pijl ook terugloopt.’
Dat idee sluit ook aan bij een eerdere vondst van haar onderzoeksgroep.
Meijer: ‘Vorig jaar hebben we laten zien dat de klokgenen zich op die
manier heel snel aan nieuwe ritmes kunnen aanpassen. Dat is vreemd,
want we weten dat dat in levende dieren en mensen grote moeite kost.’
Blijkbaar ondervindt de biologische klok een zekere traagheid van alle
hersen- en andere processen die ‘eraan hangen’, redeneert Meijer. Niet
alleen impliceert ook dit een terugkoppeling van hersenen naar de klok,
maar het heeft ook consequenties voor meer praktisch gerichte onderzoek
aan bijvoorbeeld ploegendiensten. ‘Tot nu toe zijn alle problemen
toegeschreven aan de biologische klok, maar waarschijnlijk zit de
traagheid ook in de hersenprocessen zelf, of in de koppeling met de
klok’, zegt Meijer. ‘Dat vind ik een heel interessant, fundamenteel
resultaat.’ Een resultaat ook met praktische toepassingen: het pilletje
om de klok te verzetten, droom van reizigers, ploegendiensters en
doorblokkende studenten, wordt er een stuk onwaarschijnlijker door.
